- AMPA ընկալիչները դեպրեսիայի թերապևտիկ կառավարման մեջ (PubMed)
Հեղինակ՝D Bleakman, A Alt, J M Witkin
Վերացական․ AMPA ընկալիչների և այլ իոնոտրոպային գլյուտամատային ընկալիչների փոփոխություններ են գրանցվել դեպրեսիայի ժամանակ և հակադեպրեսանտային բուժումից հետո: Միացությունները, որոնք ուժեղացնում են ազդանշանը AMPA ընկալիչների միջոցով (AMPA receptor potentiators) ցուցադրում են հակադեպրեսանտի նման վարքային էֆեկտներ կենդանիների մոդելներում և առաջացնում են նեյրոնային էֆեկտներ, որոնք նման են ներկայումս առկա հակադեպրեսանտների կողմից արտադրվածներին, ներառյալ նեյրոտրոֆինի ինդուկցիան և հիպոկամպի պրոգենիտոր բջիջների տարածման աճը: Բացի այդ, հայտնաբերվել է, որ հակադեպրեսանտ ֆլուոքսետինը փոխում է AMPA ընկալիչների ֆոսֆորիլացումը այնպես, որ ակնկալվում է, որ կբարձրացնի AMPA ընկալիչների ազդանշանը: Մուտանտ մկների տվյալները ցույց են տալիս, որ AMPA ընկալիչները կարող են կարգավորել ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոնի՝ նեյրոտրոֆինի արտահայտումը, որը ներգրավված է հակադեպրեսանտային թերապիայի գործողություններում: Համակցված այս տվյալները ցույց են տալիս, որ AMPA ընկալիչները կարող են առանցքային դիրքում կարգավորել տրամադրության խանգարումները, և որ միացությունները, որոնք ուղղված են AMPA ընկալիչներին, կարող են օգտակար լինել դեպրեսիայի կլինիկական կառավարման համար:
2. բնիկ AMPA ընկալիչների ճարտարապետությունը և ենթամիավորների դասավորությունը՝ պարզաբանված cryo-EM (PubMed) կողմից
Հեղինակ՝Յան Չժաո, Շանշուանգ Չեն, Ադամ Ս Սվենսեն, Վեյ-Ջուն Քյան, Էրիկ Գուա
Համացանց.Գլուտամատային AMPA ընկալիչները միջնորդում են գրգռիչ ազդանշանի փոխանցման արագ բաղադրիչը քիմիական սինապսներում կաթնասունների ուղեղի բոլոր շրջաններում: AMPA ընկալիչները չորս ստորաբաժանումներ են, որոնք կազմված են չորս ստորաբաժանումներից՝ GluA1-GluA4: Չնայած տասնամյակների ուսումնասիրությանը, ենթամիավորի կազմը, ենթամիավորների դասավորվածությունը և բնիկ AMPA ընկալիչների մոլեկուլային կառուցվածքը մնում են անհայտ: Այստեղ մենք պարզաբանում ենք 10 տարբեր բնիկ AMPA ընկալիչների համալիրների կառուցվածքները մեկ մասնիկ կրիոէլեկտրոնային մանրադիտակի միջոցով (կրիո-EM): Մենք գտնում ենք, որ ընկալիչի ենթամիավորները դասավորված են ոչ ստոխաստիկ կերպով, որտեղ GluA2 ենթամիավորը գերադասելիորեն զբաղեցնում է տետրամերի B և D դիրքերը և եռահետերոմերային հավաքույթներով, որոնք ներառում են բնիկ AMPA ընկալիչների հիմնական պոպուլյացիան: Cryo-EM քարտեզները սահմանում են S2-M4 կապակցիչների կառուցվածքը լիգանդ կապող և տրանսմեմբրանային տիրույթների միջև՝ ենթադրելով, թե ինչպես է նյարդահաղորդիչների կապը զուգակցվում իոնային ալիքների մուտքի հետ:
3. AMPA ընկալիչները որպես թմրամիջոցների թիրախ նյարդաբանական հիվանդությունների դեպքում. առավելություններ, նախազգուշացումներ և ապագա հեռանկար(PubMed)
Հեղինակ՝Ֆիլիպ Ք-Յ Չանգ, Դեյվիդ Վերբիչ, Ռ Էնն ՄակՔիննի
Համացանց.Ուղեղում գրգռիչ փոխանցման մեծ մասը միջնորդվում է իոնոտրոպ գլուտամատի ընկալիչների AMPA ընկալիչների ենթատիպով: Բազմաթիվ նյարդաբանական հիվանդությունների դեպքում սինապսի կառուցվածքը և AMPA ընկալիչների գործառույթը փոխվում են, այդպիսով AMPA ընկալիչները դարձնելով կլինիկական միջամտության պոտենցիալ թերապևտիկ թիրախներ: Այս վերանայման մեջ ամփոփված աշխատանքը ենթադրում է կապ AMPA ընկալիչների ֆունկցիայի և թուլացնող նյարդապաթոլոգիաների միջև և քննարկում է չորս հիվանդություններում AMPA ընկալիչներին ուղղված թերապիաների ներկա վիճակը: Ամիոտրոֆիկ կողային սկլերոզի դեպքում AMPA ընկալիչները թույլ են տալիս կալցիումի ցիտոտոքսիկ մակարդակը նեյրոնների մեջ, ինչը հանգեցնում է շարժիչ նեյրոնների մահվան: Նմանապես, որոշ էպիլեպսիաների դեպքում AMPA ընկալիչների գերակտիվացումը հանգեցնում է նեյրոնների վնասմանը: Նույնը վերաբերում է իշեմիայի դեպքում, որտեղ թթվածնի պակասը հանգեցնում է էքսիտոտոքսիկության: Ընդհակառակը, Ալցհեյմերի հիվանդությունը բնութագրվում է AMPA-ի ակտիվացման նվազմամբ և սինապսի կորստով: Ցավոք, շատ կլինիկական հետազոտություններ ունեցել են սահմանափակ հաջողություններ՝ ուղղակիորեն թիրախավորելով այս հիվանդությունների AMPA ընկալիչները: Մենք նաև քննարկում ենք, թե ինչպես է AMPA ընկալիչի մոդուլյատորների օգտագործումը, որոնք սովորաբար հայտնի են որպես ամպակիններ, նյարդաբանական հիվանդությունների ժամանակ ի սկզբանե խոստումնալից էր թվում կենդանիների ուսումնասիրություններում, բայց հիմնականում անարդյունավետ էր կլինիկական փորձարկումներում: Մենք առաջարկում ենք, որ անուղղակիորեն ազդելով AMPA ընկալիչների վրա, ինչպիսիք են տրանսմեմբրանային AMPA ընկալիչները կարգավորող սպիտակուցները մոդուլացնելը կամ, ավելի ընդհանուր, կարգավորելով գլյուտամատերգիկ փոխանցումը, կարող է նոր թերապևտիկ ներուժ ապահովել նյարդաբանական խանգարումների համար:
